Kľúčový rozdiel medzi prvým a druhým messengerovým systémom je v tom, že prvý messenger systém sa týka extracelulárnych signálnych molekúl, zatiaľ čo druhý messenger systém sa týka intracelulárnych signálnych molekúl.
Prvý a druhý posolský systém pozostávajú z rôznych typov signalizačných molekúl. Prvými poslami sú extracelulárne molekuly, často hormóny alebo neurotransmitery. Naproti tomu druhí poslovia sú intracelulárne molekuly, ktoré prenášajú signály z receptorov bunkovej membrány do cieľov v bunke. Proces bunkovej signalizácie sa iniciuje, keď sa signálna molekula (ligand) naviaže na receptor bunky. Táto väzba mení intracelulárnu doménu receptora, ktorá spúšťa intracelulárne signálne dráhy.
